生存率可评价心血管病的远期疗效

最近有一个词很火：生酮饮食。

这种饮食方式深受明星、网红、健身达人们的青睐，通过生酮饮食能减脂塑形、控制血糖、好处多多。但是听到“酮体”一词，内心总有一丝恐惧，比如是否会进一步发展为“酮症酸中毒”，造成机体严重代谢和电解质失衡呢？

其实，适当的生酮状态和酮症酸中毒的酮体浓度相差甚远，并且可能有益于心脏健康。

最新研究

近期，美国心脏病学会杂志（JACC）上发表一篇综述，描述了关于酮体在心血管疾病中的作用[1]。一方面，酮体在营养缺乏时为心脏提供能量和燃料；另一方面，酮体对心血管的作用还包括影响基因转录、炎症和氧化应激、内皮功能、心脏重构等。通过生酮饮食或酮体补充剂实现的生酮状态，可能会改善心血管疾病患者的心脏代谢健康。

人体酮体的代谢途径

身体优先利用的能源是葡萄糖，而长时间禁食、极低碳水化合物饮食或剧烈运动等情况下，葡萄糖缺乏，脂肪酸被动员，并通过肝脏转化为酮体为身体供能。在这些极端条件下，肝脏平均每天产生多达300克的酮体，约占总能量消耗的5-20%。

和葡萄糖相比，酮体好比一种“清洁能源”，产生一个ATP分子所需的氧气更少，产能更加高效，身体内的酮体包括3种形式：乙酰乙酸、β-羟丁酸和丙酮。酮体的生成和利用如图1所示。

图1 酮体在肝脏和肝外器官的代谢途径

脂肪酸经肉碱棕榈酰基转移酶1(CPT1)转运到线粒体，再由β-氧化生成的乙酰辅酶A合成酮体，包括乙酰乙酸 (AcAc)、β-羟基丁酸酯(βOHB)和丙酮。AcAc和βOHB由单羧酸转运体(MCT)释放到循环中。在肝外组织（大脑、骨骼肌和心脏）内化后，AcAc和βOHB被转化回乙酰辅酶A，乙酰辅酶A随后在三羧酸循环中代谢生成ATP。丙酮不具有新陈代谢活性，可以通过尿液排泄或呼出。

心脏疾病提高酮体代谢

正常情况下，心脏消耗葡萄糖进行代谢供能较少，脂肪酸的主要代谢物乙酰辅酶A，是成人心脏产生ATP的首选底物，大约占到40-60%。心脏病的发生与代谢能量选择改变相关。

在结构性心脏病的早期阶段，底物的利用从脂肪酸转变为葡萄糖，造成氧化代谢降低。脂肪酸利用减少为心肌能量匮乏奠定了基础，并促进了心力衰竭(HF)的发生。有研究表明，在脂肪酸氧化减少的情况下，衰竭的心脏对新陈代谢进行了重新编程，提高酮体作为能量代谢燃料比例。

机体提高酮体利用率的转变是具有适应性的，是一种普遍的心脏应激反应，在各种心脏疾病情况下，如射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)、射血分数保留的心力衰竭、糖尿病和心律失常心肌病中，循环酮体浓度和心脏酮体利用率都会增加。

在HFrEF患者的呼吸中检测到丙酮水平升高，并且与心功能和预后呈负相关[2]。在HFrEF小鼠模型中，酮体氧化约占心脏能量产生的20%[3]。这与临床研究中类似，酮体氧化对心肌ATP产量的贡献从对照组的6.4%增加到HFrEF患者的16.4%[4]。

4种酮体补充方式

通常情况下，健康人血酮体正常值在0.1-0.25 mmol/l，血酮值≥0.5 mmol/l作为生酮状态的切点，或称酮症。长时间运动或禁食>24小时可使血酮体水平升高至1 mmol/l以上。通常有2种方式进入生酮状态：内源性生酮和外源性生酮。

内源性生酮包括生酮饮食(ketogenic diet，KD)或摄取酮前体物质，如1，3-丁二醇或中链甘油三酯(MCT)。外源性生酮就是服用补充剂，如酮盐(ketone salts，KS)或酮酯(ketone esters，KE)进行生酮。生酮饮食目前十分流行，长期实施生酮饮食可使血β-羟丁酸升高至2-4 mmol/l，长期副作用主要是胃肠不适。

图2 实现营养性酮症的4种方法，分别为1，3-丁二醇、MCT、酮盐和酮酯

β-羟丁酸前体1，3-丁二醇能使健康人的血液β-羟丁酸浓度增加到0.3-0.8 mmol/l，副作用包括味道不佳、恶心和胃肠道不适，少见的副作用为欣快感和头晕，可能与酒精中毒有关。

MCT也是酮体前体，补充MCT可将β-羟丁酸浓度水平提高到0.3-1.0 mmol/l，副作用一般仅限于高剂量时轻度的胃肠道不适。

外源性生酮包括酮盐和酮酯，分别能使β-羟丁酸浓度水平提高至1-3 mmol/l和2-6 mmol/l。可见酮酯生酮作用更明显，但价格更贵，味道更苦。酮盐价格较便宜，味道更佳，但实现酮症所需的剂量较大，会使钠负荷大量增高，这将限制心血管疾病（CVD）患者长期使用酮盐。摄入酮盐或酮酯后的胃肠道不适通常是轻微而罕见的，并与剂量相关。

SGLT2i带来的心血管获益可能与酮体代谢相关

文章还提到了目前深受内分泌科、心内科和肾内科医生青睐的钠-葡萄糖共转运体抑制剂(SGLT2i)。SGLT2i降低胰岛素水平，刺激脂肪分解，促进肝脏中酮体产生，在糖尿病和非糖尿病受试者中都会引起轻度酮症。有学者认为SGLT2i期间的心血管益处可能与循环酮体轻度增相关[5 6]，但其因果联系仍有争议。目前也有多项利用营养性酮症治疗心血管疾病的相关临床研究，结果不一，有部分试验仍在进行中。

心脏能量学以外的多项效应

除了对心脏提供能外，目前观察到酮体还具有多项效应，包括改善内皮功能、降低炎症和氧化应激、提高线粒体功能、延缓心脏重构。还有研究认为，适当生酮状态能降低体重、血压、血糖，改善血脂，如图3所示。这些多项效应可能为酮体改善代谢紊乱提供了基础支持。

图3 酮体的生物能效应和多项效应

总 结

代谢紊乱是多种心血管疾病状态的基础；然而，预防或治疗代谢紊乱相关疾病的代谢干预措施很少。酮体与糖尿病酮症酸中毒有关，曾被认为是一种有害物质。目前大量研究证据已经揭示了酮体在心血管疾病中的保护作用。并且，酮体对心血管的影响似乎远远超出了仅仅为心脏提供能量。酮体的生物能效应和多项效应或许可以部分解释其心血管益处的潜在机制。后续研究也将进一步探索利用营养性酮症治疗心血管疾病的有效性和安全性。

文/饶翀

责编/Jane

参考文献

1.SR Yurista CR Chong JJ Badimon et al. Therapeutic Potential of Ketone Bodies for Patients With Cardiovascular Disease: JACC Focus Seminar. J Am Coll Cardiol 2021.

2.FG Marcondes-Braga GL Batista IG Gutz et al. Impact of Exhaled Breath Acetone in the Prognosis of Patients with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction (HFrEF). One Year of Clinical Follow-up. PLoS One 2016. 11(12): p. e0168790.

3.KL Ho L Zhang C Wagg et al. Increased ketone body oxidation provides additional energy for the failing heart without improving cardiac efficiency. Cardiovasc Res 2019. 115(11): p. 1606-1616.

4.D Murashige C Jang M Neinast et al. Comprehensive quantification of fuel use by the failing and nonfailing human heart. Science 2020. 370(6514): p. 364-368.

5.E Ferrannini S Baldi S Frascerra et al. Shift to Fatty Substrate Utilization in Response to Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibition in Subjects Without Diabetes and Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes 2016. 65(5): p. 1190-5.

6.GD Lopaschuk and S Verma Mechanisms of Cardiovascular Benefits of Sodium Glucose Co-Transporter 2 (SGLT2) Inhibitors: A State-of-the-Art Review. JACC Basic Transl Sci 2020. 5(6): p. 632-644.