追赶病毒变异脚步的流感疫苗（为什么流感疫苗能减轻流感症状）

2020年下半年以来，多种新冠变异病毒的出现，对现有新冠疫苗的有效性提出了严峻的挑战。很多人都在思考，如果新冠病毒继续变异，导致现有疫苗都不再具有保护作用，我们该如何应对？其实早在70多年前，科学家们就遇到过同样的难题，只不过主角不是新冠病毒，而是流感病毒。

流感的前病毒时代

流感是流行性感冒的简称，在古代文明中就已经存在，可能因早期人类与驯养的动物近距离接触所致。

历史上，流感除了表现为频繁的季节性流感之外，还会以大流行的形式定期肆虐人间，比如1918年的流感大流行。这场大流感是在第一次世界大战的背景下暴发的，传播速度之快、破坏规模之大堪称史无前例。在不到一年的时间里，全球有超过5000万人死于流感。

尽管存在争议，但在20世纪初期，大多数人都认为流感是由细菌引起的。1892年，德国细菌学家理查德·菲佛（Richard Pfeiffer）在罗伯特·科赫的引领下，从流感患者的鼻腔分泌物中分离出一种细菌，并以自己的名字命名为菲佛杆菌。此后数十年，这种细菌一直被认为是引起人类流感的病原体。

直到1931年，美国的病毒学家理查德·肖普（RichardShope）在实验室中，通过向鼻内滴入分离自猪的肺和淋巴结组织的悬浮液，在健康的猪中诱发了猪流感的临床综合征。研究还证明这种病原体可以在动物中连续传代。至此，人类终于找到了引起流感的真凶—一流感病毒。

1918-1919年流感大流行期间，堪萨斯州芬斯顿军营的一家临时医院

揭开流感病毒的神秘面纱

流感病毒表面分布着两种糖蛋白结构，分别是血凝素（H）和神经氨酸酶（N），两者均具有抗原性。这两种蛋白为此后在体外和体内研究流感病毒提供了可检测的标记物，从而使科学家能够更全面地了解病原体的生物学行为。

流感病毒结构示意图

事实证明，识别流感病毒的抗原变异现象是一项重大进展，因为它解释了流行为何会反复发生，同时也为此后疫苗的开发提供了重要的线索。

流感病毒的抗原变异现象有两种，一种是慢的，一种是快的，前者称为漂移，后者称为转换。抗原漂移是指编码H和N糖蛋白基因内的点突变会随时间累积，使病毒与以前相比出现足够的差异，从而逃避人体免疫系统的识别。这些相对较小的差异导致季节性流感不定期流行。抗原转换的过程则涉及表面糖蛋白的主要遗传变异，从免疫识别的角度看，其实是产生了一种新型病毒，并有可能导致大流行。

为了帮助大家理解这两个概念，我们可以想象一个足球运动员，身着白短裤、红T恤。免疫系统能识别这种球服并攻击它。如果球服稍作改变，如在白短裤上加一条红色条纹而其他不变，免疫系统还是能够毫不费力地识别出该病毒。但若球服由红丁恤、白短裤变成了白T恤、红短裤，免疫系统就没那么容易识别了：抗原转换则相当于病毒从红衣白裤变成了蓝衣黑裤，免疫系统根本无法识别。

1918年的流感大流行之所以造成如此大的伤害，根本原因在于当时的病毒已经出现了抗原转换，相当于一种新型的流感抗原形式，全世界的人都没有感染过该病毒，所以病毒才会以爆炸性的速度在人群中传播。

灭活流感疫苗初战告捷

因担心流感大流行可能会随着第二次世界大战中的大规模部队调动再次出现，美国于1941年成立了专门的流感委员会，主要任务就是开发筛选出流感的保护性疫苗。20世纪40年代初的研究已经发现灭活的流感疫苗具有免疫原性，但尚未进行大规模的临床研究。1943年10月，美国军队中进行了一项疫苗保护力的研究。在12474名受试者中，一半人接种了灭活的2价甲型和乙型流感病毒疫苗，有效率约为69％，总体而言疫苗耐受良好。

在接下来的18个月中，科学家们对2价灭活流感疫苗进行了各种技术改造，并于1945年末开始在美国陆军内部进行大规模接种免疫。据观察，该疫苗可保护经过免疫的陆军人员，但不能保护未接种的海军人员。

病毒变异：大流行的前奏

20世纪40年代后期，科学家们发现具有不同生物学和免疫学行为的甲型流感病毒变种变得越来越常见，最初被称为A-prime，可以理解为加强版的甲型流感病毒。现在人们逐渐明确A-prime其实就是1918年流感病毒株的抗原漂移变体，也就是H1N1型病毒。

1946一1947年暴发的甲型流感也是由H1N1型病毒引起的，不过由于它是与原代病毒株抗原不同的变体，因此免疫系统只能识别出部分一这虽然可产生交叉保护作用以避免大流行，但疫苗接种不足以产生有效的保护。

随后，1957年出现了由H2N2亚型病毒引起的“亚洲流感”。1968年出现的“香港流感”大流行虽然由一种新型的H3N2亚型病毒引起，但由于1957年病毒株的神经氨酸酶抗原（N2）型持续存在，因此人群中存在一定程度的部分免疫。

1972年，科学家采用1968年的“香港流感”病毒株来制造疫苗，但看似不严重的病毒变异依旧引起了流感的暴发。至此，人们深深地认识到，用疫苗来对付流感病毒有时候并不奏效，即使包含相似亚型的异源病毒株，疫苗的有效性依旧可能大打折扣。

电子显微镜下的流感病毒

甲型流感病毒变种的出现破坏了灭活疫苗的有效性。在接下来的20年，科学家们坚持不懈地对此进行研究，逐渐理解了流感病毒变异的原理和意义，并不断改进疫苗的配方，以优化疫苗抗原与每年流行病毒之间的相关性，努力提高疫苗的保护效力。

流感疫苗接种两三事

流感季节一般从每年的11月持续至次年的3月。每年接种流感疫苗是降低感染和传播流感病毒风险的最佳手段。由于注射疫苗后通常需要2周才能产生相应的抗体，因此建议在9一10月，也就是在流感季节来临之前进行接种。如果错过最佳接种时间怎么办呢？别担心凡是在整个流感季节接种疫苗的人都能获益。

大于6个月的儿童和成人都应该每年接种流感疫苗。老年人、儿童、孕妇、慢性病患者和医务人员等高危人群尤其应该优先接种。特别要提醒的是，由于6个月至3岁的儿童流感疫苗接种需要分2针，且间隔4周，因此该年龄段的孩子需要更早接种。

接种流感疫苗后可能会出现一些不良反应。对肌注疫苗者来说，可能出现的不适包括接种处酸痛、发红、肿胀、低热等。对鼻喷疫苗的儿童来说，可能出现的不适包括流鼻涕、喘息、头痛、呕吐、肌肉酸痛、发热：成年人可能出现的不适相对较少，包括流鼻涕、头痛、咽痛和咳嗽。绝大多数接种者症状轻微，可在1一2天内恢复。极少数接种者可能出现严重的过敏反应。

终极目标：你变我也变，你快我更快

目前，20世纪40年代中期推出的灭活疫苗仍然是开发季节性或流行性流感疫苗的主要技术手段。需要注意的是，即使接种过疫苗，仍有一定的概率感染流感，但概率已经大大降低。流感疫苗发挥作用和很多因素相关，包括接种者的年龄、健康状态、用于制作疫苗的病毒株是否和当年的流行株匹配等。每当病毒出现新的变种，流感疫苗的配方也必须随之改进，以提供保护作用。而分析病毒和制造疫苗非常费时费力，研究人员每次都必须提前半年预测会出现什么流感病毒，“整个过程有些像猜谜”。

自1997年以来在亚洲流行的新型禽流感病毒变种和自2009年初以来在全球人类中传播的新型HIN1病毒再次引起了全世界的担忧。考虑到现有流感灭活疫苗对变种或漂移病毒株的保护作用不一致，研究人员认为应对流感的终极目标是开发一款通用的、交叉保护的“万能疫苗”，这种疫苗可在大流行期间针对所有病毒株使用。

为了使疫苗在不断变异的流感病毒面前依然有效，全球的科学家和传染病专家不得不想方设法地改进疫苗。比如：建立流感监测网络，根据新发现的流感病毒株配制疫苗；在疫苗中添加佐剂，增强免疫反应；尝试亚单位疫苗技术，其不良反应比灭活疫苗更小：改用减毒活疫苗技术，这种疫苗经鼻内给药，对儿童具有很高的保护效力；等等。

目前使用的大多数流感疫苗依旧是在鸡蛋里生产出来的

从流感疫苗开发的历史中可以发现，针对善变的流感病毒，现有的技术平台有点应接不暇。同理，新冠疫苗的开发也必须采用多种技术齐头并进的策略，特别是要寻找新的技术平台，克服现有疫苗的不足，做到“你变我也变，你快我更快”。