表观遗传学的全球研究重要进展

Moshe Szyf院士是加拿大健康科学院、皇家科学院院士，表观遗传学-DNA甲基化领域及应用的开拓者之一。

曾受邀参加400多场全球极具影响力的演讲。包括做客于TED讲堂、诺贝尔讲座（瑞典卡罗林斯卡研究所）、美国食品药品监督管理局（FDA）、国家精神卫生研究所（NIMH）、美国国家科学院、英国皇家艺术学会、智利国会等。接受过众多世界知名媒体的专题采访，包括中国中央电视台，英国广播公司（BBC）、美国公共电视网（PBS (Nova)）、《时代周刊》、《经济学人》、《每日电讯报》以及加拿大电视网。（CTV）等。

Moshe Szyf院士于20世纪80年代最早提出DNA甲基化变化是促使癌症发展的驱动力。截至2021年，Moshe Szyf院士有300多篇关于DNA甲基化生物学作用的论文和专著。Moshe Szyf院士与合作者研究发现，癌细胞来源的DNA，其甲基化特征明显不同于那些来自正常组织DNA的。DNA甲基化正引领我们进入一场癌症早筛的技术革命。

今天的文章来自《表观基因组学》收录的关于Moshe Szyf院士的一篇采访，在本次采访中，我们的首席科学家摩西教授提到了一些对于表观遗传学的看法与想法，本文将选取一些摩西教授采访的重点。

问题一：你的研究团队在曾经发表了一篇文章“人类大脑糖皮质激素受体的表观遗传调节与其童年不愉快经历有关”提供了证据说明自杀倾向可能和童年受虐待有关。你认为目前在研究早期逆境和表观遗传学两者关系之间有什么障碍呢？

答：我认为最主要的障碍是我们无法像动物实验一样对人类进行干预，对于早期经历如何影响表观遗传学，进而导致后期生活变化，我们只能触碰到最表面的一层。当同时考虑到人类的遗传异质性和环境暴露的异质性，我们几乎无法得出科学验证的结论。我们可以做的只能收集大量数据支持我们的假设，但这些数据无法证明其中的因果关系。

糖皮质激素受体是一个非常好的研究对象，因为他不但参与了个体早期生活压力，同时还负责控制人的行为和免疫反应。我们知道免疫系统和代谢系统对糖皮质激素都非常敏感，因此我们的大脑和身体其实是在互相沟通的。

问题二：我们知道您同时也探索了早期生活压力对于人们易于抑郁的长期影响，那在成年时是否有可能逆转这些因早期逆境所诱发的表观遗传学变化？有什么治疗方案可以达到？

答：正如我们了解到DNA甲基转移酶3A（DNMT3A，是一种存在于大脑中且对生活经历作出反应，改变基因甲基化状态的酶）的活性会在能适应创伤的动物中上调而在易受创伤影响的动物中下调。我们尝试于易受影响动物的大脑中注射DNMT3A使其变得有适应性或者把DNMT3A下调使具有创伤适应的动物变得容易受创伤影响，这都是有成效的。但我们的研究团队想到了可以达到同样疗效但较微创的治疗手段，如药物、营养补充品、甚至于生活习惯改变。

表观基因组对于营养补充剂高度敏感，我们研究了一样天然产物SAM-e。它是为DNA和组蛋白甲基化反应提供甲基基团的主要提供者，由此可见，SAM-e在细胞里的平衡对于重置表观基因组非常关键。

在动物实验中我们看到当个体再次暴露于创伤的时候，会发生明显的DNA甲基化变化。因此，在再次暴露之前，我们给予SAM-e，或视黄酸，或同时给予两者。SAM-e和视黄酸的合并治疗可以有效逆转动物对于创伤的易感性，使其变得具有适应能力。在人类身上，我们可以将这种治疗转化在认知行为治疗或再次暴露体验当中，评估它是否对人类有潜在的治疗益处。

问题三： 有媒体报道称表观遗传学会在代间遗传的案例是十分荒谬的，您怎么看待这些观点？

答：人们拒绝承认表观遗传学会发生代间遗传是因为该理论将个体现在的生理表现和前几代人所受到的环境联系在一起，换句话说，就是你现在的某些行为表现是你的祖先所受环境影响的结果，很多行为都是确定的，而非后天环境下个体努力习来的。正因为它违背努力进步思想所以才会引起巨大的争议。

但是，如果你了解表观遗传学是什么，那么你就会明白它不是绝对的确定的。一方面它既有稳定性（遗传），另一方面它也有动态变化的空间（个体对环境的适应）。从个体的一生来看，个体体内发生长期变化的唯一途径是通过表观遗传学。没办法，因为身体要产生长期变化必须改变基因表达，但是基因在人体中是十分稳定的，几乎不发生改变的。尽管我们还不知道表观遗传作用于个体的长期变化是如何发生的，还有待新发现来证明，但是我们知道这些表观遗传改变正在发生。

比如，免疫系统与大脑紧密相连，直接受到早期逆境的影响。尽管我们无法了解大脑中发生了什么，但就非死亡个体的表观遗传学而言，我们可以从免疫系统是如何在早期逆境对个体行为表型和心理健康产生影响的进行研究。

当然这一研究方向将使整个神经免疫学领域受到质疑，其中有很多证据。但似乎很多精神科医生完全没有注意到这些证据，这令人十分震惊比如，糖皮质激素——参与早期生活压力和行为控制，是应激反应机制的主要参与者，同时也控制着免疫功能，而糖皮质激素在早期逆境中受到表观遗传学调控。

问题四：您认为表观遗传学在早期逆境中的作用相关研究中哪些问题是最棘手的？以及您希望您未来的工作在哪一方面能够有巨大突破？

答：首先第一个问题，没有人能活到足够长的时间来执行一项人类跨代研究是一个棘手的问题。因此，使用动物模型进行研究是很好的选择，比如秀丽线虫。再者，在人类中，动物模型中的发现和人类相通的地方通常在外周组织中，这些位置的应答机制在进化中变化很小。虽然有些机制在进化中丢失了，但如果进化将它用于这么多不同种类的生物，其中一些物种在进化阶梯上与我们非常接近，人类不使用它是不可能的。

第二个问题，我想建立人类模型的一种方法是与疾病的免疫炎症联系。我认为这就是表观遗传衰老的秘密所在，以及疾病的表观遗传学的机制。每种疾病都与免疫系统有关。大脑将行为环境转化为免疫系统信号，然后免疫系统向全身发送化学信号以应对这些应激。我们需要明白表观遗传学是一个网络。超越单个基因，理解网络的概念，真正理解现在的挑战：重置表观遗传网络。

我相信表观遗传学未来将迅速转化为更好的疾病早期预测因子，更好、更有趣的治疗方法。到那时，针对酶的晶体结构建模的传统药物将不再是必须的，取而代之的是一种更加网络化的诊疗方法。另外，关于婴幼儿早期生活逆境的想法也至关重要，并可以通过强调父母和幼儿关系的重要性影响了儿童保育领域。”

Reference：

Szyf M. The epigenetics of early life adversity and trauma inheritance: an interview with Moshe Szyf. Epigenomics. 2021 Dec 8. doi: 10.2217/epi-2021-0483. Epub ahead of print. PMID: 34877868.