控制了飞翔的荷兰人号的贝克特勋爵在海上所向披靡，他誓要铲除所有的海盗，海盗们陷入了空前的危机。起义歌已被唱起，海盗们必须在沉船湾召开海盗大会，共同抵御危机。杰克作为九大海盗王之一，当然要参与。
然而，据提亚·多玛所说，杰克此时正位于世界尽头。为了救出杰克，巴博萨和伊丽莎白等人来到新加坡，找到海盗王啸风（由周润发扮演），请求他赞助一艘船和一队人，算是为了所有海盗的生死存亡。
就这样，一行人出发去了世界尽头，救出了杰克。但很快，因为各自的利益，他们产生了分歧。威尔需要黑珍珠号救出自己的父亲；巴博萨等则需要杰克出席海盗大会；贝克特勋爵则想通过杰克找到沉船湾，将海盗一网打尽。不过最终，海盗们达成了共识，因为他们有所依仗，他们还有海之女神——Calypso，女神被封印在了凡人——提亚·多玛体内，需要九大海盗王的信物才能将她释放出来。
海盗们和东印度公司的对抗就这样如火如荼地进行。期间，威尔一心为了救出父亲，投向了东印度公司一方。杰克很了解威尔，他为了逃脱戴维·琼斯的魔爪，已经决定杀死琼斯并取而代之——飞翔的荷兰人号必须有船长，谁杀了琼斯谁就要把心挖出来，放到亡灵箱里，而且要永远在船上服役，任务是接引亡灵，十年才能上一次岸，要是不履行接引亡灵的任务，会变成像琼斯那样的怪物。所以杰克和威尔之间有一种微妙的平衡。
海盗们虽然议论纷纷，但终究还是把Calypso放了出来，她的怒火在海上引起了一个大漩涡。黑珍珠号和飞翔的荷兰人号在这个漩涡里进行最后的决战。所有人都抱了必死的决心。
战况异常激烈，在凶猛敌人的包围下，在狂风暴雨的侵袭中，伊丽莎白和威尔让巴博萨当证婚人，一边和敌人混战一边举行了简单的婚礼。
战到最后，戴维·琼斯杀死了威尔，杰克虽然想杀死琼斯，但为了救威尔，他还是借威尔的手用刀刺向了琼斯的心。于是，威尔就没有死成，而是成了飞翔的荷兰人号的新船长。
战局由此被全面扭转，威尔驾驭的飞翔的荷兰人和杰克驾驭的黑珍珠连手，把东印度公司的大船轰成了碎片。
影片最后，威尔把他的心脏，连同亡灵箱一起，交给了伊丽莎白，并对她说：“我的心永远属于你。”
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